ScreenTech-PalmitoSCREEN

A pesar de los recientes avances en investigación, la metástasis sigue siendo responsable del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer. Si bien la resección quirúrgica y la terapia adyuvante pueden curar los tumores localizados, una vez que las células tumorales hacen metástasis, el cáncer sigue siendo en gran medida incurable. Cada vez hay más pruebas que indican que los lípidos desempeñan un papel crucial en el proceso metastásico al proporcionar energía y componentes de membrana necesarios para la migración y el crecimiento celular, y al desencadenar cascadas de señalización específicas que preparan a las células cancerosas para que entren en un programa metastásico. Es importante destacar que el ácido palmítico promueve la metástasis en muchos tumores, y que las células iniciadoras de metástasis requieren una reprogramación del metabolismo de los lípidos impulsada por una remodelación epigenética. Tenemos evidencia de que los ácidos grasos no solo promueven la metástasis proporcionando energía a las células metastásicas, sino también modulando la lipidación de proteínas (específicamente la palmitoilación). Por lo tanto, atacar a esta maquinaria de señalización de lípidos puede representar una solución inexplorada para combatir la metástasis. Sin embargo, hay poca información sobre la lipidación de proteínas y su implicación en la progresión del cáncer, y no se dispone de inhibidores de grado clínico contra este tipo de señalización. Utilizando métodos de cribado masivo similares a los desarrollados contra otros mediadores de señalización lipídica, PalmitoSCREEN pretende identificar nuevas moléculas capaces de inhibir la actividad de estas enzimas para tratar la metástasis en modelos preclínicos, con el objetivo de acercarlas a la clínica. Estos inhibidores tienen el potencial de convertirse en medicamentos de primera clase, lo que hace que esta propuesta sea un proyecto de alto riesgo, pero de gran beneficio, considerando el creciente número de pacientes con cáncer.

Se prevé que el cáncer se convierta en la principal causa de muerte en 2060, siendo la metástasis responsable del 90 % de las muertes relacionadas con esta enfermedad y sin que existan terapias eficaces. Nuestra investigación demuestra que el ácido palmítico, a diferencia de otros ácidos grasos, promueve la metástasis al reprogramar el metabolismo lipídico y potenciar la palmitoilación de las proteínas. Al actuar sobre una proteína clave en esta vía (nuestro objetivo de interés, ToI), se reduce el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos de cáncer oral. Sin embargo, no existen inhibidores para nuestro ToI. PalmitoSCREEN tiene como objetivo descubrir nuevos inhibidores del ToI y probarlos en modelos preclínicos de metástasis, avanzando así en el desarrollo de posibles terapias para su aplicación clínica. 

Hemos desarrollado con éxito dos plataformas ortogonales de cribado de alto rendimiento contra nuestro ToI basadas en ensayos de actividad enzimática y de unión. A partir de estos ensayos, hemos cribado más de 140 000 compuestos de nuestra biblioteca químicamente diversa (que incluye fármacos aprobados por la FDA, compuestos naturales, inhibidores enzimáticos…) y hemos encontrado 240 compuestos capaces de inhibir nuestro ToI, que están siendo evaluados para convertirse potencialmente en los primeros fármacos de su clase para el tratamiento del cáncer. Paralelamente, hemos generado con éxito un modelo inducible de reducción en células de cáncer oral y hemos demostrado la viabilidad de dirigir nuestro ToI en un entorno terapéutico cuando los tumores ya se han originado.  

Nuestro conjunto de inhibidores tiene un gran potencial como fármacos pioneros para el cáncer metastásico. Esta terapia podría mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida de miles de personas.