Las sirtuínas son enzimas dependientes de NAD+ que desempeñan un papel clave en la respuesta al estrés, siendo esenciales en la protección de la integridad genómica y el metabolismo. Entre ellos, SIRT6 y SIRT7 tienen un papel clave en la oncogénesis, con una relevancia particular en los cánceres hematopoyéticos como reguladores de las células madre, así como contribuyentes de los rasgos característicos de la leucemia linfoblástica y mieloide. SIRT6/7 tienen un papel pro-oncogénico relevante en algunos tipos de leucemia. Todos los sirtuinas catalizan la desacetilación de proteínas dependiente de NAD+, y de manera interesante, SIRT6/7 también poseen actividad de ADP-ribosiltransferasa (ADPRT) que es crítica en la respuesta al estrés, pero ha sido poco caracterizada. Aunque se han descubierto reguladores de la función desacetilasa de SIRT6 y SIRT7, su especificidad es subóptima, y su modulación eficaz en el contexto del cáncer hematopoyético sigue siendo un desafío. Los análisis proteómicos en pacientes con leucemia sugieren que la actividad ADPRT de SIRT6/7 tiene como sustratos a factores clave en el desarrollo de estas leucemias. A pesar del enorme potencial que esta actividad puede tener en el tratamiento de estas malignidades hematológicas, actualmente no contamos con herramientas quimogenómicas apropiadas para validar la modulación de la actividad enzimática de SIRT6/7 como un objetivo terapéutico.

En este proyecto, nuestro objetivo es identificar moduladores de la actividad ADPRT de SIRT6/7 que puedan tener un impacto directo en el tratamiento de ciertos tipos de leucemia. Emplearemos un proceso de selección de dos pasos en ensayos establecidos, centrándonos en aspectos clave como su dependencia de NAD+ y la capacidad de SIRT6/7 para auto-modificarse. La eficacia terapéutica de los moduladores identificados en el cribado se evaluará en modelos preclínicos de leucemia.

El proyecto ScreenTech-LEUSIR forma parte del Plan Complementario de Biotecnología Aplicada a la Salud y se ha centrado en el desarrollo de herramientas experimentales para la identificación de nuevas estrategias terapéuticas frente a las leucemias, mediante el estudio de dianas moleculares claves implicadas en la respuesta al estrés celular y la estabilidad genómica. En concreto, el proyecto ha abordado la puesta a punto y validación de ensayos para identificar moduladores de la actividad de SIRT6, miembro de la familia de Sirtuínas, enzimas dependientes de NAD⁺ con un papel relevante en cáncer y envejecimiento. Durante el desarrollo del proyecto se optimizaron los protocolos de producción y purificación de SIRT6 recombinante, garantizando la obtención de proteína funcional y reproducible para su uso en ensayos bioquímicos y biofísicos. Asimismo, se desarrollaron y evaluaron distintos enfoques experimentales para el cribado de compuestos moduladores de SIRT6, incluyendo ensayos miniaturizados compatibles con plataformas semiautomatizadas y metodologías biofísicas de detección directa de interacción proteína-ligando. Estos trabajos permitieron definir una estrategia de cribado viable y robusta, adaptada a las características funcionales de la diana. Como resultado, el proyecto ha establecido una base tecnológica sólida para la identificación de compuestos con capacidad de interactuar con SIRT6, sentando las bases para futuras fases de validación funcional, optimización química y evaluación en modelos celulares de enfermedad. En conjunto, ScreenTech-LEUSIR ha contribuido al fortalecimiento de capacidades en descubrimiento temprano de fármacos asociados a SIRT6 y a la consolidación de colaboraciones entre centros de investigación en Catalunya y Galicia, alineándose con los objetivos estratégicos del Plan Complementario y su apuesta por la innovación biomédica con potencial impacto traslacional.