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Descubrimiento de degradadores de pegamento molecular anticancerígenos

Alrededor del 90% de las proteínas humanas, incluyendo importantes dianas terapéuticas, quedan fuera del alcance de los fármacos inhibidores tradicionales. En años recientes, los fármacos degradadores han demostrado que la proximidad inducida a la maquinaria celular de destrucción proteica (E3 ubiquitina ligasas) puede provocar la ubiquitinación y degradación de proteínas diana, convirtiéndose así en una alternativa prometedora para la intervención terapéutica. Los degradadores se basan en la mera unión a proteínas en lugar de en su inhibición y, por lo tanto, prometen ampliar el proteoma atacable farmacológicamente. Descubrimientos fortuitos han demostrado el inmenso potencial de los degradadores conocidos como «molecular glues» (MGs). Estos MGs son compuestos que producen interacciones directas entre una E3 ubiquitina ligasa y una proteína diana, siendo capaces de eliminar dianas terapéuticas que de otro modo serían imposibles de atacar farmacológicamente. Ya existen MGs en la clínica (lenalidomida y sus análogos), sin embargo, el descubrimiento de los MGs ha sido en gran parte fortuito. ¿Podemos pasar de la serendipia al diseño racional? En los últimos años, encontramos MGs con un modo de acción sin precedentes contra la proteína ciclina K, previamente considerada imposible de atacar farmacológicamente. En este proyecto, esperamos continuar explorando la impresionante farmacología de este tipo de fármacos y así ayudar a ampliar el espacio atacable del proteoma humano. Específicamente, buscamos descubrir nueva materia química del tipo MG con potencial anticancerígeno mediante el uso del cribado a gran escala de colecciones de compuestos.