Identificación de moduladores de la actividad ADP-ribosiltransferasa de Sirtuinas con potencial uso terapéutico en Leucemias
LÍNEA DE ACTUACIÓN 3: PLATAFORMA DE CRIBADO DE FÁRMACOS Y ANÁLISIS DE INTERACCIONES FÁRMACO-DIANA
Palabras clave: Sirtuínas, respuesta a estrés, ADP-ribosilación, señalización de NAD+, modificación post-traduccional de las proteínas, Leucemia
Coordina: Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras
Participa: Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS)
Persona de contacto: Alejandro Vaquero | avaquero@carrerasresearch.org
Las sirtuínas son enzimas dependientes de NAD+ que desempeñan un papel clave en la respuesta al estrés, siendo esenciales en la protección de la integridad genómica y el metabolismo. Entre ellos, SIRT6 y SIRT7 tienen un papel clave en la oncogénesis, con una relevancia particular en los cánceres hematopoyéticos como reguladores de las células madre, así como contribuyentes de los rasgos característicos de la leucemia linfoblástica y mieloide. SIRT6/7 tienen un papel pro-oncogénico relevante en algunos tipos de leucemia. Todos los sirtuinas catalizan la desacetilación de proteínas dependiente de NAD+, y de manera interesante, SIRT6/7 también poseen actividad de ADP-ribosiltransferasa (ADPRT) que es crítica en la respuesta al estrés, pero ha sido poco caracterizada. Aunque se han descubierto reguladores de la función desacetilasa de SIRT6 y SIRT7, su especificidad es subóptima, y su modulación eficaz en el contexto del cáncer hematopoyético sigue siendo un desafío. Los análisis proteómicos en pacientes con leucemia sugieren que la actividad ADPRT de SIRT6/7 tiene como sustratos a factores clave en el desarrollo de estas leucemias. A pesar del enorme potencial que esta actividad puede tener en el tratamiento de estas malignidades hematológicas, actualmente no contamos con herramientas quimogenómicas apropiadas para validar la modulación de la actividad enzimática de SIRT6/7 como un objetivo terapéutico.
En este proyecto, nuestro objetivo es identificar moduladores de la actividad ADPRT de SIRT6/7 que puedan tener un impacto directo en el tratamiento de ciertos tipos de leucemia. Emplearemos un proceso de selección de dos pasos en ensayos establecidos, centrándonos en aspectos clave como su dependencia de NAD+ y la capacidad de SIRT6/7 para auto-modificarse. La eficacia terapéutica de los moduladores identificados en el cribado se evaluará en modelos preclínicos de leucemia.
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