Generación de terapias y biomarcadores para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas impulsadas por disfunción mitocondrial
LINEA DE ACTUACIÓN 3: PLATAFORMA DE CRIBADO DE FÁRMACOS Y ANÁLISIS INTERACCIONES FÁRMACO-DIANA
Línea de actuación complementaria: LA4. Desarrollo de modelos biológicos para cribado y estudio de la actividad de moléculas terapéuticas.
Palabras clave: COXPD1, mitocondria, neurodegeneración, biomarcadores
Coordina: Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona)
Participa: Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Sant Joan de Déu (SJD), Universidad de Zaragoza (UNIZAR)
Persona de contacto: Dr. Antonio Zorzano (antonio.zorzano@irbbarcelona.org)
La creciente incidencia de enfermedades neurodegenerativas representa un gran desafío cuya comprensión requiere enfoques multidisciplinarios. Los trastornos neurodegenerativos incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la pérdida progresiva de neuronas. La consecuencia clínica es la pérdida de funciones motoras, sensoriales y cognitivas previamente adquiridas. Los mecanismos por los cuales se desarrollan diversas condiciones neurodegenerativas aún no se comprenden completamente. Cada vez hay más evidencias que sitúan a la disfunción mitocondrial como clave en el desarrollo y la progresión de diversas formas de neurodegeneración. En este proyecto, planeamos identificar terapias eficaces en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial específica que causa hepatoencefalopatía, llamada COXPD1. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen nuclear GFM1 que codifica para el factor de elongación de la traducción mitocondrial G1 (EFG1). No existe tratamiento para esta enfermedad y los pacientes a menudo fallecen durante los primeros meses de vida.
El proyecto implicará la realización de tres actividades interrelacionadas:
a) Búsqueda de terapias a través del cribado en fibroblastos humanos con una biblioteca de 50,300-200,000 compuestos para revertir las alteraciones impulsadas por las mutaciones de GFM1, seguido de la delineación de un camino preclínico.
b) Generación de un estudio de terapia génica que mejore el daño cerebral en un modelo de ratón de COXPD1
c) Identificación de biomarcadores en plasma mediante metabolómica en pacientes con COXPD1, con el fin de monitorear el estado de la enfermedad y la respuesta a los medicamentos.
En conjunto, proponemos una investigación transformadora que permitirá la generación de terapias y biomarcadores en condiciones de disfunción mitocondrial secundaria a mutaciones de GFM1.
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