El proyecto colaborativo B-ORG pretende generar una plataforma de organoides de biopsia hepática derivados de pacientes con la enfermedad del hígado graso no alcohólico que imiten el espectro completo de la patología. El objetivo de esta plataforma es desarrollar estrategias de medicina personalizada para una evaluación no invasiva y en tiempo real de la respuesta del paciente frente a posibles fármacos.
El hígado es nuestro mayor órgano interno y actúa como filtro a la hora de eliminar toxinas, de digerir los alimentos e incluso, de mantener los niveles de azúcar constantes en la sangre. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, del inglés Non-alcoholic fatty liver disease) es la causa más común de enfermedad hepática crónica con una prevalencia del 25% en la población general, la cual se incrementa al 50-80% en las subpoblaciones con obesidad o diabetes.
La NAFLD es una enfermedad progresiva que comienza con una simple acumulación de lípidos en el hígado y puede derivar en una disfuncionalidad hepática, inflamación del hígado, daño celular, cirrosis o cáncer por la fibrosis acumulada. La forma más severa de NAFLD se conoce como NASH, del inglés “Non-Alcoholic Steatohepatitis”.
La causa de esta enfermedad es multifactorial, y juegan un importante papel los componentes genéticos, el estilo de vida y la dieta. La combinación de factores conduce a un aumento de la lipotoxicidad, es decir una menor tolerancia a los lípidos (grasa) y la activación de la inflamación hepática y la fibrogénesis, una reparación exagerada de las células del hígado con deposición de tejido cicatricial como consecuencia de un daño hepático crónico.
Aunque hay múltiples ensayos clínicos en curso, actualmente no hay tratamiento farmacológico disponible, y los medicamentos efectivos en modelos animales han demostrado una mala traslación al entorno clínico. Las principales razones de este fracaso son la falta de modelos preclínicos humanos que reflejen la heterogeneidad de la enfermedad y las dificultades para evaluar la respuesta terapéutica temprana. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar modelos preclínicos relevantes que reproduzcan la heterogeneidad y la fisiopatología de la NAFLD, así como métodos para evaluar la respuesta temprana al tratamiento.
El proyecto B-ORG
En este contexto, el proyecto colaborativo B-ORG del Plan Complementario de Biotecnología Aplicada a la Salud, en el que participan Cataluña y País Vasco, está desarrollando una plataforma de organoides de hígado derivados de pacientes (b-Orgs) con NAFLD que reproduzcan el espectro completo de la enfermedad para una evaluación no invasiva y en tiempo real de la respuesta a los fármacos.
Concretamente, se utilizan algunas células extraídas en la biopsia del hígado, que se usan para generar un organoide en el laboratorio, algo como un “mini hígado simplificado”. La gran ventaja es que este organoide está hecho con las células de cada paciente, y servirá para probar su respuesta a un determinado tratamiento o medicamento, de forma totalmente personalizada.
El principal objetivo del proyecto B-ORG es generar modelos biológicos humanos fiables para comprender mejor la enfermedad del hígado graso no alcohólico y probar diferentes fármacos para tratarla
El enfoque que se utiliza en este proyecto se basa en la evaluación no invasiva y en tiempo real de la respuesta de los b-Orgs a fármacos mediante el análisis de las imágenes generadas por resonancia magnética nuclear potenciada por hiperpolarización*. Por un lado, la hiperpolarización in vitro aumenta en 10.000 veces la sensibilidad de una RMN convencional, y, por otro lado, el campo magnético utilizado en este escáner (3 Tesla), es el mismo que se usa habitualmente en hospitales y centros de salud, lo que facilitará la traslación a la clínica de los resultados experimentales. En resumen, esta técnica genera imágenes para evaluar el metabolismo de las células enfermas por NAFLD en los b-Orgs de pacientes, permitiendo analizar su respuesta a diferentes fármacos.
El proyecto colaborativo B-ORG combinará la experiencia de 6 participantes de diversas disciplinas. La experiencia clínica en NAFLD con tecnologías para generar b-Orgs derivados de pacientes en diferentes estadios, matrices biomiméticas, bioinformática y el uso de la resonancia magnética nuclear por hiperpolarización permitirá desarrollar una plataforma ideal de cribado de nuevos fármacos con el fin de implementar estrategias terapéuticas personalizadas para cada paciente.
*La hyperpolarización es una técnica en que algunos átomos de carbono de una molécula, por ejemplo, un azúcar, se polarizan, es decir cambian momentáneamente su forma de responder a las ondas electromagnéticas, y por lo tanto son mucho más fáciles de visualizar en una RMN. Como resultado, esta técnica se puede utilizar para estudiar procesos metabólicos rápidos ya sea in vivo o in vitro, de forma no invasiva y en tiempo real, proporcionando información sobre los cambios mecánicos y bioquímicos que se producen en un órgano enfermo, por ejemplo.
