WormVUS

Rápida caracterización in vivo del impacto funcional y de las vulnerabilidades de las variantes génicas del supresor tumoral PTEN (WormVUS)

La avalancha de datos resultantes de la secuenciación de células cancerígenas está provocando una limitación a la hora de comprender el impacto funcional de mutaciones o variantes de genes. Es importante tener en cuenta que estas variantes podrían también determinar vulnerabilidades que pueden ofrecer ventajas a la hora de desarrollar terapias. Con este proyecto pretendemos establecer a C. elegans como un modelo preclínico para llevar a cabo rápidos estudios funcionales que determinen la influencia de variantes génicas en procesos y terapias relacionadas con el cáncer. Particularmente, nos centramos en las variantes de significado desconocido o VUS (del inglés, Variants of Unown Significance) del gen supresor de tumores PTEN. PTEN se encuentra frecuentemente alterado en tumores sólidos y alrededor del 50% de sus variantes son VUS. Estas variantes, las cuales son mutaciones de sentido erróneo en aminoácidos conservados, las imitamos en C. elegans usando la técnica CRISPR. Cuando reproducimos una mutación específica cancerígena de PTEN en el gen ortólogo de C. elegans, daf-18, observamos un genotipo sintético junto con la mutación con ganancia de función en cdc-25.1, ortólogo de los oncogenes humanos CDC25. Dado que las proteínas CDC25 pueden ser dianas terapéuticas, queremos investigar si pacientes con otras variantes VUS de PTEN se podrían beneficiar del uso de inhibidores de CDC25. Aunque hoy en día estos inhibidores no se usan clínicamente, hipotetizamos que en un contexto sensible y en combinación con otros agentes terapéuticos podríamos ayudar a que los inhibidores de CDC25 lleguen al ámbito clínico. Para determinar cuáles serían estos otros agentes terapéuticos, planeamos hacer un cribaje de fármacos y una secuenciación del ARN de animales dobles mutantes en PTEN-CDC5 con fenotipo más penetrante.