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Diferentes aproximaciones contra el mieloma múltiple: inductores de muerte celular inmunogénica e inmunoterapias

A pesar de que los anticuerpos terapéuticos como el mAb anti-CD38 daratumumab están dando buenos resultados en la clínica, otros enfoques como los inhibidores de checkpoint inmunitarios no han sido efectivos en el tratamiento del mieloma múltiple (MM), probablemente debido a la subversión que sufre el sistema inmunitario de estos pacientes. Los datos actuales muestran que la quimioterapia o la inmunoterapia por sí solas, en general, no pueden erradicar la mayoría de los tumores ni prevenir las recaídas. Nuestras observaciones previas indican que determinados miméticos BH3 en combinación con otros fármacos como el inhibidor de CDK dinaciclib son especialmente eficaces contra células de MM. En el presente proyecto ensayaremos combinaciones de estos miméticos BH3 con otras nuevas drogas anti-MM, como el inhibidor de deacetilasas de histonas panobinostat, el inhibidor del transporte nuclear selinexor o inhibidores de Hsp90. Estudiaremos los mecanismos de muerte celular que se activen en cada caso, así como su carácter inmunogénico y su posible relación con la vía cGAS-STING.

Ensayaremos además aquellas combinaciones que hayan dado mejores resultados en un modelo ortotópico de MM en ratones inmunocompetentes que ha desarrollado nuestro grupo y que se puede seguir mediante imagen in vivo. Por otra parte, las células de MM y otras de su microentorno expresan receptores de lafamilia TLR y datos previos indican que su bloqueo induce susceptibilidad a inhibidores del proteasoma. Pretendemos explorar los efectosde agonistas y antagonistas de los TLR en líneas celulares de MM y en muestras de mieloma ex vivo, así como evaluar su papel en elmicroambiente tumoral, profundizando en la señalización intracelular de los TLRs para explicar sus posibles efectos. En el arsenal de lainmunoterapia, ensayaremos varios modelos de células NK puestos a punto en nuestro laboratorio: células NK alogénicas expandidas(eNK); la línea celular NK92 transfectada establemente con CD16; y un nuevo CAR anti-SLAMF7 expresado sobre esta línea celular.Ensayaremos estos modelos de células NK, solos o en combinación con los mAb anti-CD38 daratumumab o isatuximab, tanto sobrelíneas celulares de MM como sobre muestras de pacientes en sistemas de cultivo 2D y 3D. La combinación que dé mejores resultados seensayará a su vez en ratones inmunodeprimidos NRG xenotransplantados con una línea de MM que expresa luciferasa, para poder hacersu seguimiento mediante imagen in vivo. Finalmente, exploraremos la posibilidad de utilizar las combinaciones de miméticos BH3 conotras drogas que mejores resultados hayan dado, sobre todo en cuanto a su carácter inmunogénico, para sensibilizar a las células de MMa la citotoxicidad mediada por las células NK en presencia o ausencia de los anticuerpos terapéuticos mencionados.