MTBVAC-BC

Descifrando los mecanismos inmunológicos detrás de la actividad antitumoral de MTBVAC-BC frente a cáncer de vejiga para la mejora de la inmunoterapia basada en bacterias

MTBVAC es una nueva vacuna viva contra la TB, construida en la Universidad de Zaragoza, y desarrollada industrialmente por la empresa española Biofabri. Actualmente, MTBVAC se encuentra en desarrollo clínico en fase III en recién nacidos. En nuestro anterior proyecto RETOS INVESTIGACIÓN, concluimos que MTBVAC podría ser una terapia eficaz contra el CV. Demostramos en un modelo de ratón de CV que MTBVAC fue efectivo en un escenario en el que BCG no funcionó, sugiriendo que MTBVAC podría ser una alternativa para tumores resistentes a BCG.
BCG, la vacuna actual contra la tuberculosis (TB), es el tratamiento de preferencia el cáncer de vejiga (CV) no músculo invasivo de alto riesgo. Sin embargo, BCG falla hasta en el 50% de los casos. La situación de los pacientes resistentes a BCG que sufren recidivas es muy problemática, con alternativas limitadas y con la extirpación vesical como única actuación eficaz. Por tanto, existe una necesidad urgente no cubierta para esos pacientes (reconocida por las propias agencias reguladoras), por lo que el beneficio potencial de una terapia eficaz contra estos tumores sería muy elevado.

En esta propuesta queremos estudiar en profundidad los mecanismos antitumorales de MTBVAC. Haremos uso de modelos murinos ortotópicos en diferentes fondos genéticos de ratón, combinados con ensayos como RNAseq de una sola célula, para explicar los mecanismos detrás de MTBVAC contra el CV, con el objetivo global de generar alternativas terapéuticas innovadoras, plausibles y eficaces.

Proponemos cuatro objetivos diferentes:

1) Estudiar la influencia de la inmunidad preexistente inducida por vacunación previa en la eficacia de MTBVAC para el CV. Dado que una proporción sustancial de la población está vacunada con BCG, hipotetizamos que la vacunación previa puede influir en la eficacia de MTBVAC para CV. En particular, estudiaremos si la vacunación previa induce entrenamiento inmunitario sobre los progenitores hematopoyéticos en la médula ósea, lo que podría conducir a generar un compartimento de células innatas más activado en la periferia que podría ser reclutado para la vejiga tras la administración de MTBVAC.

2) Identificación de mecanismos antitumorales inducidos por MTBVAC. Aprovecharemos la alta eficacia de MTBVAC observada para usarla como escenario de referencia de una inmunoterapia exitosa. Planeamos usar RNAseq de una sola célula para identificar nuevos mecanismos antitumorales. Estudiaremos la contribución de la vía inflamatoria de STING en la protección y, más concretamente, si el factor bacteriano c-di-AMP, descrito como un fuerte agonista de STING, media en la respuesta antitumoral de MTBVAC.

3) Identificar mecanismos de resistencia tumoral a MTBVAC. Estudiaremos dos nuevas líneas celulares aisladas a partir de experimentos in vivo, denominadas MB49Res42 y MB49Met1, caracterizadas por su resistencia a MTBVAC. Nuestro objetivo es definir nuevos mecanismos moleculares y celulares que expliquen la resistencia tumoral a la inmunoterapia, con el fin de diseñar tratamientos racionales para superar esta resistencia.

4) Desarrollo de una nueva cepa basada en MTBVAC con habilidades antitumorales mejoradas. Estudiaremos una nueva cepa de MTBVAC que carece del gen cnpB (MTBVACcnpB-), que se caracteriza por la sobreproducción de la molécula agonista de STING c-di- AMP. Estudiaremos si esta cepa activa STING de manera más eficiente que MTBVAC. También evaluaremos MTBVACcnpB- en modelos de cáncer de pulmón.