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Superar la resistencia a la terapia y la evasión inmune con un nuevo inhibidor de MNK

La resistencia a la terapia continúa siendo uno de los principales obstáculos en el éxito del tratamiento del cáncer. Aunque la inmunoterapia ha representado un avance significativo en la oncología, lamentablemente solo muestra efectividad en una fracción reducida de pacientes. Esta resistencia terapéutica y la evasión del sistema inmunológico dependen críticamente de la activación de vías de respuesta al estrés, las cuales activan las quinasas MNK1/2, encargadas de regular de forma singular la proteína eIF4E. La fosforilación de eIF4E se asocia con un pronóstico desfavorable en varios tipos de tumores, y por ello,las MNKs se ha perfilado como una estrategia clave en oncología.

Hemos identificado el EB1 como el primer inhibidor de tipo II de las MNKs y ha evidenciado un modo de acción superior en nuestras investigaciones. Actualmente, nuestro trabajo en curso con EB1 en modelos in vivo demuestra su aplicabilidad tanto por vía oral como intraperitoneal. En cuanto a la aplicación clínica de EB1, estudios de concepto han revelado una mayor sensibilidad a tratamientos anti-hormonales en células de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). En el caso del CRPC, la interacción farmacológica radica en la inactivación sinérgica del receptor de andrógenos (AR) y su variante de empalme AR-V7. Dicha variante AR-V7 es insensible a terapias antiandrógenas, lo que convierte a EB1 en una oportunidad terapéutica novedosa para pacientes con esta variante.

Usar como diana la actividad de las MNKs se ha propuesto para potenciar la eficacia de la terapia inmune. En este sentido, nuestros estudios han demostrado que EB1 promueve un entorno inmunológico favorable en los tumores al regular la producción de citocinas y PD-L1, sin ejercer efectos adversos sobre las células del sistema inmunitario. Esta evidencia nos lleva a proponer que EB1 podría incrementar la efectividad de enfoques terapéuticos basados en la inmunoterapia.

En resumen, nuestros hallazgos respaldan firmemente el uso de EB1 como una estrategia innovadora para potenciar la eficacia de terapias convencionales e inmunoterapias. Destacamos que nuestra tecnología está protegida por patentes (PCT en Europa, EE. UU. y Japón). El proyecto que aquí se propone se enfoca en la aplicación de EB1 en modelos de ratones in vivo, combinando estudios de modo de acción mediante secuenciación de células individuales con estratificación de pacientes y optimización farmacodinámica. Estos pasos iniciales buscan preparar estudios para la obtención de la aprobación de nuevos fármacos (IND) y futuros ensayos clínicos.