B-ORG

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, del inglés Non-alcoholic fatty liver disease) es la causa más común de enfermedad hepática crónica con una prevalencia del 25% en la población general, la cual incrementa al 50-80% en las subpoblaciones con obesidad o diabetes. NAFLD es una enfermedad progresiva que comprende diferentes estadios; desde una simple acumulación de lípidos, o esteatosis hepática, al desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH, del inglés Non-alcoholic steatohepatitis) la cual puede derivar en una disfuncionalidad hepática, cirrosis o cáncer por la progresiva fibrosis acumulada.

A pesar de los múltiples ensayos clínicos en curso, actualmente no existe ninguna terapia efectiva clínicamente aprobada para NASH. Diversos candidatos han demostrado su eficacia en modelos animales, pero sin éxito en su traslación al paciente. La falta de modelos humanos preclínicos capaces de mimetizar la heterogeneidad de la enfermedad y las dificultades para evaluar la respuesta terapéutica temprana son las principales razones del fracaso de dichos ensayos, enfatizando la necesidad de desarrollar modelos preclínicos que recapitulen dicha heterogeneidad y fisiopatología de NAFLD, y que permitan una temprana evaluación de respuesta a los tratamientos.

B-ORG tiene como objetivo generar una plataforma de organoides derivados de biopsia hepática (b-Orgs) capaces de reproducir el espectro completo de NAFLD y desarrollar estrategias para la evaluación no invasiva en tiempo real de la respuesta a fármacos. Para ello, B-ORG combinará la experiencia de 6 participantes de diversas disciplinas. La experiencia clínica en NAFLD con tecnologías para generar b-Orgs derivados de pacientes en diferentes estadios, matrices biomiméticas, bioinformática y el uso de la resonancia magnética nuclear por hiperpolarización (HPMR) permitirá desarrollar una plataforma ideal de cribado de nuevos fármacos con el fin de implementar estrategias terapéuticas personalizadas para cada paciente.

El proyecto B-ORG ha permitido el exitoso desarrollado de una nueva metodología que permite la generación de organoides (b-Orgs) derivados de pacientes de diferentes etapas de la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD) con una elevada eficiencia (87%). El elevado número de pacientes reclutados en el estudio ha permitido la creación de una colección de organoides. Los b-Orgs exhiben una heterogeneidad celular que refleja la composición epitelial del tejido hepático, y características hepatocitarias enriquecidas en comparación con los organoides estándar obtenidos a partir de la digestión de resecciones hepáticas. Los b-Orgs permiten modelar MASLD al tiempo que incorporan características del paciente y características de la etapa de la enfermedad, lo que resalta su potencial como herramienta para estudios de medicina personalizada. Los b-Orgs recapitulan las características de MASLD cuando son estimulados con medios lipotóxicos, mostrando cambios morfológicos, mayor acumulación de lípidos y una regulación positiva de los marcadores inflamatorios. A su vez, el proyecto b-org ha permitido confirmar el uso de la plataforma de imagen molecular con resonancia magnética hiperpolarizada (HPMR) para el análisis metabólico en tiempo real de los b-Orgs. El flujo de conversión de piruvato a lactato incrementa con la severidad de MASLD, ayudándonos a detectar cambios metabólicos en los organoides relacionados con el estadio de la enfermedad y determinar el efecto de potenciales fármacos, convirtiendo esta plataforma en una prometedora herramienta no invasiva para el cribado de futuras terapias personalizadas.