ScreenTech-TMETherapy

Es crucial identificar los factores que influyen en la efectividad del tratamiento para mejorar el estándar de atención para los pacientes con cáncer. En el cáncer colorrectal, la quimioterapia sistémica a menudo se combina con terapias como el cetuximab (anticuerpos monoclonales anti-EGFR) dirigidos a las células cancerosas. Sin embargo, solo una fracción de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia y/o anticuerpos monoclonales experimentan beneficios significativos. Esto puede explicarse por el hecho de que las células cancerosas no existen como entidades aisladas, sino que residen en un microambiente tumoral interactivo compuesto por células no malignas que contribuyen en gran medida a la progresión del cáncer. De hecho, cada vez hay más evidencia que indica que la efectividad de los tratamientos sistémicos y dirigidos está fuertemente influenciada por las células no cancerosas que se encuentran en el microambiente tumoral. En esta línea, nuestra investigación previa demostró que considerar el impacto de los tratamientos contra el cáncer en las células no cancerosas puede revelar estrategias novedosas para superar la resistencia a los medicamentos y mejorar las terapias.

En este proyecto, proponemos utilizar modelos de cáncer derivados de pacientes (mini-tumores) que recapitulan la resistencia al tratamiento impulsada por el microambiente tumoral, junto con un enfoque de cribado de fármacos para identificar nuevos compuestos capaces de restaurar la capacidad de respuesta a las terapias sistémicas y dirigidas en el cáncer colorrectal resistente. Examinaremos la eficacia de 400 moléculas sintetizadas en nuestros laboratorios, con propiedades anticancerígenas conocidas en mini-tumores derivados de 12 pacientes con cáncer colorrectal.

Nuestros modelos completamente humanizados de microambientes tumorales inmunocompetentes, que replican la respuesta específica del paciente al tratamiento ex vivo, proporcionarán un nivel de precisión actualmente no satisfecho para el descubrimiento de fármacos. Los compuestos explotables derivados de nuestra investigación allanarán el camino para tratamientos personalizados innovadores dirigidos a la importante proporción de pacientes con cáncer colorrectal que no se benefician de la terapia estándar.

Las células cancerosas no existen como entidades aisladas, sino que residen en un complejo microambiente tumoral (TME) compuesto por células no malignas que influyen considerablemente en la progresión del tumor. A pesar de la clara evidencia de que el TME impulsa la resistencia al tratamiento, la mayoría de las estrategias de desarrollo de fármacos siguen centrándose principalmente en el compartimento de las células cancerosas. Es probable que esta perspectiva limitada contribuya al frecuente fracaso de las terapias anticancerosas convencionales y a la escasa traducción de compuestos prometedores en beneficios clínicos.

Para abordar este reto, combinamos modelos avanzados de cáncer en placa que recapitulan la resistencia asociada al TME con un enfoque de cribado de fármacos de alto rendimiento para identificar compuestos capaces de superar el fracaso terapéutico en el cáncer colorrectal. El cribado de nuestra colección de compuestos reveló un subconjunto sustancial de candidatos que mostraban una actividad anticancerígena superior en comparación con la terapia estándar. Cabe destacar que varios compuestos mostraron una actividad robusta y selectiva contra las células cancerosas, mientras que otros demostraron efectos anticancerígenos más moderados pero consistentes. Además, un pequeño grupo de compuestos ejerció fuertes efectos tanto sobre las células cancerosas como sobre el TME, lo que pone de relieve su potencial para alterar los mecanismos de resistencia más allá del compartimento maligno.

La agrupación de los compuestos más activos identificó múltiples familias químicas con perfiles de actividad distintos, lo que permitió realizar análisis de la relación estructura-actividad e identificar características clave asociadas con un mejor rendimiento terapéutico. En general, este estudio subraya la importancia de incorporar la complejidad del TME en los procesos de descubrimiento de fármacos para identificar agentes anticancerígenos con una eficacia mejorada en comparación con la terapia estándar.