ScreenTech-ScreenLCOR

El cáncer de mama metastásico no es curable y supone hasta un total de 680.000 muertes/año. Una terapia potencial para evitar este dramático número de muertes es la inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI). Sin embargo, ICI ha mostrado beneficios limitados en estos pacientes. Un mecanismo principal de resistencia a ICI informado en casos clínicos es la deficiencia en la presentación de antígenos, que determina la visibilidad del tumor para las células inmunes. Hemos descubierto que LCOR es un regulador esencial de la maquinaria de presentación de antígenos (APM) en células tumorales y un factor crítico para la respuesta a la terapia ICI en el cáncer de mama. Hemos obtenido respuestas radicales en el ámbito preclínico con ICI en cáncer de mama. Obtuvimos una eficacia curativa duradera en múltiples modelos preclínicos, explicada por tener actividad terapéutica en todas las poblaciones de células tumorales. Por lo tanto, LCOR emerge como un socio terapéutico fundamental de ICI para mejorar su eficacia en los cánceres de mama metastásicos, mediante el aumento de la APM tumoral, haciendo que las células de cáncer de mama metastásico sean visibles y vulnerables a la inmunoterapia. Ahora en este proyecto pretendemos encontrar pequeñas moléculas que modulen LCOR y que puedan usarse como agentes terapéuticos. Patentamos el uso de cualquier tipo de activador LCOR, incluidas las moléculas pequeñas, en combinación con cualquier tipo de terapia ICI. Además, recientemente se ha presentado una segunda patente que cubre un uso más amplio de esta tecnología (más inmunoterapias o co-tratamientos y más condiciones patológicas). Nuestro objetivo es utilizar moléculas pequeñas que modulen la expresión de LCOR y, por tanto, modular la respuesta de la inmunoterapia ICI en cánceres de mama.

El objetivo de este proyecto es identificar pequeñas moléculas que aumenten la expresión de LCOR, una proteína con relevancia emergente en la biología del cáncer de mama y la regulación inmunitaria. Para lograrlo, hemos diseñado una línea celular de cáncer de mama con un sistema reportero integrado que nos permite monitorizar fácilmente los niveles de LCOR dentro de las células vivas. Este sistema produce una señal luminosa cuando se expresa la proteína LCOR, lo que permite medir de forma rápida y fiable los cambios en los niveles de LCOR.

Utilizando esta línea celular informadora optimizada, realizamos un cribado a gran escala de aproximadamente 100 000 compuestos químicos para identificar aquellos capaces de aumentar la expresión de LCOR. La lectura basada en la luz permitió analizar todos los compuestos de manera eficiente y rentable, algo que no habría sido posible con enfoques más laboriosos. Al establecer umbrales claros basados en compuestos de control y señales de fondo, pudimos identificar sistemáticamente los compuestos que producían un aumento significativo de los niveles de LCOR.

Este enfoque de cribado condujo a la identificación de más de mil compuestos candidatos iniciales, que posteriormente se redujeron mediante pasos de confirmación adicionales a un conjunto más pequeño de resultados de alta confianza (>100 resultados). Estos compuestos representan puntos de partida prometedores para futuras investigaciones y proporcionan una base sólida para comprender cómo se puede modular farmacológicamente la expresión de LCOR.