ADNANO

Nanomedicina para la enfermedad de Alzheimer (EA) basada en terapias sinérgicas que se combinan en plataformas multifuncionales que atraviesan la vasculatura cerebral, también conocida como la barrera hematoencefálica (BHE), y actúan sobre las diferentes facetas de la EA.

El Alzheimer (EA) es una enfermedad compleja y multifactorial, con cambios patológicos subyacentes a la neurodegeneración y el deterioro cognitivo que comienzan al menos 10 a 20 años antes del inicio de la demencia. La EA se clasifica como un trastorno de agregación de proteínas, donde la formación y acumulación de pequeños péptidos tóxicos, beta-amiloide (Aβ), en fibrillas y placas, y de proteínas tau en ovillos neurofibrilares. Ambas acumulaciones de proteínas mal plegadas a menudo se asocian con inflamación, estrés oxidativo, disfunción sináptica, hipometabolismo de glucosa y daño neuronal. Una característica temprana de la patología de la EA es la disfunción cerebrovascular, con la mayoría de los casos de EA mostrando depósitos perivasculares de Aβ conocidos como angiopatía amiloide cerebral antes de la acumulación en el cerebro. La vasculatura cerebral, también conocida como la barrera hematoencefálica (BHE), está formada por células endoteliales cerebrales especializadas cuyas funciones fenotípicas están condicionadas por las células cerebrales locales. La BHE desempeña un papel fisiológico importante al regular estrictamente el paso de iones y moléculas, entregar nutrientes según las necesidades neuronales apropiadas y, al mismo tiempo, proteger el cerebro de toxinas y patógenos. La BHE regula la eliminación a través del receptor relacionado con la lipoproteína de baja densidad 1 (LRP1).

Proponemos nanomedicinas para la EA que tienen como objetivo la BHE para regular al alza el transportador endotelial LRP1 para aumentar el transporte de proteínas mal plegadas, (ii) atravesar la BHE a través de la vía LRP1/Syndapin-2 y (iii) dirigirse a las células gliales para liberar metabolitos antiinflamatorios. Lograremos esto mediante: objetivo 1 – síntesis de copolímeros en bloque de poliésteres anfifílicos, incluyendo fumarato antiinflamatorio (FA) e itaconato (IA), para dirigirse a la BHE mediante interacción multivalente o focalización fenotípica de LRP1, objetivo 2 – elucidación de la relación entre la focalización de la topología multivalente y la avidez con las deformaciones de la membrana y la tasa de endocitosis, objetivo 3 – correlación entre la unión y la endocitosis con la modulación de LRP1 y el tráfico intracelular en células endoteliales cerebrales para identificar las condiciones óptimas para la transcitosis de carga macromolecular.