ScreenTech -Glues4SMADS

Los equipos de la Dra. Macias (IRB Barcelona), la Dra. Loza (CiMUS) y el Dr. Vazquez (CiQUS) han iniciado un proyecto con el objetivo de desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, el síndrome de Myhre y la poliposis juvenil.

El proyecto, denominado Glues 4 SMADs, se centra en las proteínas SMADs, componentes claves de la señalización celular de la cascada de TGFβ. Esta señalización actúa en numerosos procesos esenciales para el correcto funcionamiento de nuestros organismos, pero con frecuencia se alteran en procesos patológicos.

Las estrategias farmacológicas convencionales dirigidas a la vía de TGFβ y al receptor de membrana, han mostrado limitaciones debido a la aparición de efectos secundarios graves, restringiendo su aplicación a largo plazo. Glues 4 SMADs propone un enfoque más preciso y selectivo, enfocándose en un complejo específico de las proteínas SMADs y en cambios puntuales asociadas a enfermedades graves.

El proyecto busca descubrir y optimizar moléculas que se unan a estos complejos, actuando como “pegamentos moleculares” para estabilizarlos o degradarlos de manera controlada, dependiendo de la enfermedad a la que se dirijan. La iniciativa del proyecto ScreenTech dentro del marco del Plan complementario de biotecnología es una oportunidad única para combinar las distintas experiencias y conocimientos de los tres laboratorios para llevar a buen fin esta idea multidisciplinar. Por ejemplo, nuestro laboratorio en el IRB Barcelona aportará nuestro conocimiento en la biología molecular, celular y estructural de las proteínas SMADs. El Dr. E. Vázquez y su equipo del CiQUS añaden su conocimiento en el diseño de péptidos con actividad farmacológica. Finalmente, la Dra. M.I. Loza y su equipo del CiMUS contribuyen con su experiencia en el descubrimiento de compuestos y en la transferencia de I+D a la industria farmacéutica.

El plan de investigación incluye:

• Cribado de alto rendimiento (HTS) para identificar moléculas que se unen al complejo SMAD4-SMAD3 mutado.
• Validación ortogonal de los hits identificados en HTS, asegurando su especificidad y eficacia.
• Estudios estructurales para comprender la interacción entre las moléculas y el complejo de SMADs a nivel atómico.
• Evaluación de las propiedades farmacológicas de las moléculas candidatas, garantizando su absorción, distribución, metabolismo y excreción adecuados.

En resumen, Glues 4 SMADs podría abrir nuevas vías para el tratamiento de enfermedades que actualmente carecen de terapias efectivas. Las nuevas moléculas podrían ser más seguras y específicas, permitiendo a los pacientes un tratamiento a largo plazo sin sufrir efectos secundarios graves.

La hipótesis de nuestro estudio es que la modulación de la formación de los complejos entre proteínas SMADs es clave para desarrollar tratamientos para enfermedades en las que la función de estos factores de transcripción se ve alterada. En este proyecto hemos planteado descubrir moléculas con potencial terapéutico dirigidas a un complejo de las proteínas SMAD4-SMAD3 (diana) usando la proteína y seguir la estabilización o desestabilización del complejo en presencia de ligandos en la plataforma de drug discovery del IRB Barcelona usando la técnica de transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia (FRET) y fluorescencia resuelta en el tiempo HTRF y más de 100 mil compuestos. Hemos encontrado 1200 estabilizadores de la interacción y 1300 desestabilizadores. Para ajustar nuestro proyecto dentro del plazo de ejecución, nos hemos centrado en la validación de los compuestos desestabilizadores y su posible aplicación en el síndrome de Myhre y en enfermedades asociadas a fibrosis. Los hits han sido validados de forma ortogonal usando las técnicas de Spectral Shift y TRIC y los mejores están siendo clasificados en grupos para comprobarlos en sistemas modelo de cáncer y de fibrosis, que estamos desarrollando tanto en el IRB Barcelona como en la plataforma en el CIMUS junto con el equipo de la Dra. Loza. Para los compuestos estabilizadores, hemos comenzado también el diseño de Protacs, moléculas que inducen la degradación de proteínas específicas dentro de las células, aproximación que complementaría nuestra estrategia de desarrollo de desestabilizadores de complejos mediante un mecanismo de acción diferente. En el futuro, continuaremos validando nuestros hits con ensayos en modelos del síndrome de Myhre junto a las fundaciones de pacientes del síndrome Myhre española y norteamericana.